武帝凭借文、景两代积蓄的财富与兵力，为根绝匈奴侵扰，一反西汉初年的和亲政策，发动了大规模的抗击匈奴战争。卫青自元光六年（前129）拜车骑将军始，曾先后七次率军出击匈奴。元朔元年（前128）及二年,卫青连年率兵出击匈奴。元朔二年，率军出云中，迂回至于陇西，捕虏数千，获畜百余万头,驱逐匈奴白羊王、楼烦王,收复河南地（今内蒙古河套地区）。此后,汉政府于此筑朔方城,置朔方郡（治今内蒙古杭锦旗北），并重新修缮秦时所筑边塞，解除了对都城长安的直接威胁。卫青以功封长平侯、食邑三千八百户。汉得朔方后，匈奴连年入侵上谷、代郡、雁门、定襄、云中、上郡。元朔五年,卫青又率领苏建、李沮、公孙贺等军，出朔方，击溃匈奴右贤王，俘虏裨王十余人，众男女一万五千余人，牲畜近百万头。武帝拜卫青为大将军，益封八千七百户。子伉、不疑和登虽在襁褓，也皆得以封侯。元狩四年（前119），卫青、霍去病奉武帝之命,各领骑兵五万人,负从马四万骑和步兵辎重兵数十万人,分别出击匈奴。卫青出定襄塞外千余里，包围匈奴伊□斜单于。单于突围溃走，精锐丧失殆尽。卫青率军乘胜追至□颜山赵信城（约在今蒙古杭爱山以南）而还。汉军占领了朔方以西至张掖、居延间的大片土地，保障了河西走廊的安全。此后一二十年，汉匈之间一直没有发生大规模的战争。武帝为酬偿卫青、霍去病的军功，乃置大司马位，拜卫青为大司马大将军，令骠骑将军霍去病秩禄与大将军等同。此后霍去病宠遇日隆，卫青相形见绌。卫青率军与匈奴作战，前后捕斩首虏五万余级，益封凡一万六千三百户。他虽战功卓著，地位尊崇，但不以权势树党，不干预朝政。他勤恤士卒，颇得人心。然功利心较重，曾排斥压抑名将李广。卫青后娶平阳公主，死于元封六年（前105）。