永兴元年（304）七月，“八王之乱”进入高潮。东海王司马越挟待晋惠帝司马衷亲征邺城。当时，坐镇邺城的将军是皇太弟成都王司马颖。前不久，司马颖击杀了执政的长沙王司马颙，强迫惠帝封他为皇位继承人。在取得了都督中外诸军事、丞相等职务之后，司马颖将皇帝的乘舆服御尽数劫入老巢，并以邺城遥制洛阳。司马颖的横暴和专权，引起了另外一些实力派人物的不满。尚书令司马越乘机以惠帝的名义发布檄书，征召四方军队讨伐司马颖。时任左将军的司马睿奉命参加了讨邺战争，年二十九岁。

　　两军在荡阴（今河南汤阴）展开激战。结果司马越兵败，遁回封国东海。惠帝及随军大臣被司马颖劫掠入邺，司马睿也在其中。不久司马睿的叔父东安王司马繇因得罪司马颖而遭杀害。司马睿害怕祸事殃及自己，潜逃出邺。在奔在洛阳的途中，他行至黄河岸边曾被津吏捕获，险遭不幸。司马睿到达洛阳，马上将家眷接出赴往琅邪（今山东胶南县）去了。