据历史记载，曹魏时期，派仓慈到敦煌做太守。他到任后，对控制交通孔道的不法豪强，进行了严厉打击，保障了当地国家邮驿和平民交通的正常运行。他还鼓励外国客商经河西走廊到中原地区经商，发给他们去洛阳的“过所”（通行证），派专人护送出境。仓慈治理甘肃河西走廊期间，当地经济、文化大大发展起来。后来仓慈病死敦煌，连外来客商也悲痛万分，他们纷纷聚在仓慈任所举哀，并为仓慈立了纪念祠堂（《三国志·仓慈传》）。

魏晋南北朝时期，我国新疆地区邮驿也得到发展。20世纪以来，这一地区出土了大量文物，尤其是一批木简，为我们提供了公元3至6世纪该地区具体的邮驿情况。比如，今新疆民丰出土的一件木简，详细记载西晋初年晋朝使者带着西域长史的文书前往敦煌的情况。这些古代文书，记录了当时中原通过河西走廊通往鄯善的驿道情况。在连接中原和新疆的驿道上，有完善的邮驿机构，在木简上刻着“督邮”的官称。驿道沿途各站有专人负责，有些简上还有地方官吏的联合签名。在今新疆罗布泊地区发现的一件泰始六年的简牍文书上说，一个信使携带着16封文书，都是由西域长史签发的，其中12封应寄敦煌，两封寄往酒泉，另二封寄到其他地区。泰始是晋武帝的年号，泰始六年为公元270年。这一木简说明西晋初年河西走廊和新疆地区邮驿畅通的情况。十六国时期，偏居河西的前凉国，也在今罗布泊附近设了西域长史府。从近年在当地考古发现的文书看，当年此地是前凉传递文书的重要驿站。那里的出土文书，格式完全同中原一样，包括发信日期、寄信人等内容。这说明在十六国时期罗布泊地区邮驿业务和中原一样发达。另外，在罗布泊还发现了新疆地区的焉耆王和前凉张氏政权之间频繁的书信往来的物证。这批文书记载了当时在罗布泊地区发生的一次军事政变：一个名叫赵贞的叛将举兵谋反，前凉的西域长史李柏曾上书政府要求弹压。文书中包括了李柏致前凉主张骏的一封上书，和同时发给焉耆国的两封信，意思是向焉耆王转告他已代表前凉政府来西域上任。

西晋十六国时期，新疆地区有两个强大的少数民族政权。一是南部的鄯善国，该国控制着从罗布泊直到今南疆民丰、于田等地区。鄯善先后臣服西晋、前凉和后来的北魏。但它的独立性很强，国内经济发达，且建有完善的邮驿系统。在古鄯善地区，出土了许多两晋南北朝时期的木简文书，包括汉文和当地少数民族文字文书，有数千件之多，其中已释出的佉卢文文书即达764件。这些佉卢文木简一般都用两板相合，刻槽系绳，填以封泥，和中国古老的简牍制度完全一致。从这些文书中，可以看到古鄯善国有一类称为“向导”的人员，就是专职驿道服务人员，他负责接待各地使节、客商，运送公文信件。这种“向导”，是按驿站依次接力服务的，他们备有快速骆驼，及时传送公文信件和货物。这些向导不是无偿服务，而是向政府收取一定的工钱和粮食。所用骆驼若在中途死亡，也由地方长官给予赔偿。他们出差从事邮递服务时，其家属则由当地官府给予“照顾”。看来，他们和政府是一种雇佣关系。依靠这种关系，在广大的鄯善国内维持着完善的驿传制度。十六国时，在北疆还有一个称为龟兹［qiū cí丘慈］的强国。该国从两汉时就和中原保持经常联系，驿使来往一直保持到南北朝时期。公元5世纪末叶，龟兹国向东有一条经过焉耆、高昌、伊吾、河西直通长安的大路。龟兹向西、向北也都辟有驿道。