道光十七年（1837），升任湖广总督。当时时鸦片已成为危及中国国计民生的严重弊害。十八年（1837），鸿胪寺卿黄爵滋上疏主张以死罪严惩吸食者，道光帝令各地督抚各抒己见。林则徐坚决支持黄爵滋的严禁主张，提出六条具体禁烟方案，并率先在湖广实施，成绩卓著。八月，他上奏指出，历年禁烟失败在于不能严禁。警告：“若犹泄泄视之，是使数十年后中原几无可以御敌之兵，且无可以充饷之银。”九月应召进京，在连续八次召见中，力陈禁烟的重要性和禁烟方略。十一月受命为钦差大臣，前往广东禁烟，并节制广东水师，查办海口。

道光十九年（1839）正月抵广州。他会同两广总督邓廷桢等传讯洋商，令外国烟贩限期交出鸦片。采取撤买办工役、封索商馆等正义措施，挫败英国驻华商务监督义律和烟贩的狡赖，收缴英国趸船上的全部鸦片。四月二十二（6月3日）起在虎门海滩销烟，20天中销毁鸦片19179箱、2119袋，共计2376254斤。在此期间，林则徐注意了解外国情况，组织翻译西文书报，供制定对策、办理交涉参考。所译资料，先后辑有《四洲志》、《华事夷言》、《滑达尔各国律例》等，成为中国近代最早介绍外国的文献。为防范外国侵略，林则徐大力整顿海防，积极备战，购置外国大炮加强炮台，搜集外国船炮图样准备仿制。他坚信民心可用，组织地方团练，从沿海渔民、村户中招募水勇，操练教习。七月因义律拒不交出杀害中国村民的英国水手，又不肯具结保证不再夹带鸦片，他下令断绝澳门英商接济。义律诉诸武力，挑起九龙炮战和穿鼻洋海战。林则徐亲赴虎门布防，督师数败英军。十一月遵旨停止中英贸易。十九年十二月实授两广总督。此时他已觉察英国正蓄意发动侵华战争，以所得西方消息五次奏请令沿海各省备战。

道光二十年（1840）六月，鸦片战争开始后，英军攻粤闽未逞，改攻浙江，陷定海，再北侵大沽。道光帝惊恐求和，归咎林则徐在广东“办理不善”，屡次下旨斥责。九月林则徐被革职，留粤备查问。但仍奔走察看要隘，筹募壮勇守卫广州，反对钦差大臣琦善畏敌求和。继而向主持粤战的奕山上防御建议，不被采纳。

道光二十一年（1841）三月受命赴浙江协办海防。在浙积极筹议战守，提供炮书，帮助研制新式炮车和车轮战船。五月道光帝以广东战败，归咎前任，林则徐被革去四品卿衔，从重惩处，充军伊犁。途经镇江，授老友魏源以《四洲志》及有关外国资料，嘱撰《海国图志》。旋因黄河在河南开封祥符决口，酿成水患，奉旨往河南黄河工地治河，工竣仍戍伊犁。

道光二十二年（1842）抵伊犁。他协助办理垦务，亲历南疆库车、阿克苏、叶尔羌等地勘察，行程三万里，所至倡导水利，开辟屯田。又绘制边疆地图，建议兵农合一，警惕沙俄威胁。二十五年被重新起用署陕甘总督，次年转任陕西巡抚。二十七年升云贵总督。曾先后平息、镇压西北、西南民族冲突和人民起义，整顿云南矿政。二十九年因病辞职归籍。三十年九月(1850年10月)奉旨为钦差大臣，赴广西镇压农民起义。十月抱病起程，1850年11月22日病逝于潮州普宁县(今广东普宁北)行馆。清代著名思想家、史学家魏源闻讯挽联对其一生人品和功绩，作了全面和崇高的评价：“品望重当朝，犹忆追陪瞻雅范；褒荣垂史乘，徒殷景仰吊遗徽。”咸丰元年（1851年），咸丰帝赐祭葬，谥号“文忠”，晋赠太子太傅。林则徐逝世后，全国哀悼，福州建祠奉祀。著有《云左山房文钞》、《云左山房诗钞》、《使滇吟草》等。所遗奏稿、公牍、日记、书札等辑为《林则徐集》。

林则徐是当时反抗外国侵略的一位杰出代表，又是清代林则徐是我国近代伟大的爱国主义者，他的伟大之处不仅在于坚决抗击外国侵略者，维护民族尊严和国家独立，而且在于他首先睁开眼睛看世界，孜孜以求西方知识，在近代中国开创了向西方学习的一代新风。

“睁开眼看世界的第一人。”中国是亚洲的大国，与外国通商有着悠久的历史。然而-腐败的清王朝，闭关自守，夜郎自大，长期对西方科学采取拒绝态度，使当时的中国社会充斥迷信愚昧，人们对于中国以外的世界茫然无知，清政府许多高级官吏不了解世界有多大，英国离中国有多远，也不知道美国在哪里，有的外国人讥笑“中国官府全不知外国之政事，又不询问考求，故至今中国仍不知西洋。”为了知己知彼，了解西方国家的情况，以利于今后的斗争，林则徐领着一些人在自己的衙门里翻译外文书报。那时译书被认为是大逆不道的事，因此，需要有很大的勇气。他组织翻译了英国人慕瑞写的《世界地理大全》，把它编成“《四洲志》”。书中记述了世界五大洲30多国的地理和历史。接着又译辑了《华夏夷言》一书，以了解外国对中国事情的看法。由于不断开扩眼界，总结经验，林则徐的国际知识和策略思想，逐渐丰富起来。他把当时的主要敌人英国与美、法、荷、葡等国分开，从而孤立了敌人。他还把英国官方与商人分开，把正当商人与鸦片贩子分开，这些都是富有策略意义的。

林则徐主张买进西方大炮与船只来抵抗西方的侵略。这是他积极吸取外国先进技术的一个重要方面。-腐败的清王朝，军备废弛，武器落后，林则徐除了自行制造武器外，还从西方进口枪炮。他从美国商人手中购进一艘英制1080吨的甘米力治号轮船，把它改作兵船。1840年1月，他开始用从海外买进的200门现代炮，装备虎门要塞。

林则徐以严厉禁烟而传名，又以维护正当中外贸易而著称。他努力冲破闭关自守的封建意识的禁锢，认真地调查中国之外的世界，给当时闭目塞听，盲目排外的封建社会开倡了一个先例，成为近代维新思想的先驱。