次卫青在宫内，陈皇后暗暗派几名打手，趁卫青不防，捉住他，正要杀掉他的时候，卫青好友公孙敖得知，约几个人，把卫青从虎口里救出。武帝知道此事，非常生气，对卫青说：“他们想加害你，我提拨你做建章宫的侍卫长，看谁再敢害你?”不久，卫子夫又被封为夫人，卫家人都得到加封，卫青又升为太中大夫，卫家由家奴而成了皇亲国戚，显贵起来。由于卫青精于骑术，善于骑射，常随武帝外出围猎，很得武帝赏识。经过几年的接触观察，武帝发现卫青是个将才就破格升他为车骑将军。这时，正是汉武帝一改文、景帝时期对匈奴和亲政策而开始对匈奴发兵的时候。公元前133年，武帝出动30万大军埋伏在马邑(山西朔县)附近山谷中，并派人引诱匈奴单于深入内地抢掠，以歼匈奴主力，但此计未能成功，从此西汉和匈奴的矛盾激化。
公元前129年，匈奴兵来犯，前锋到达上谷(即名治所在河北怀来东南)，边境告急，汉武帝派车骑将军卫青率骑兵一万出上谷；轻骑将军公孙贺率骑兵一万出云中(今内蒙古托克托东北)；骑将军公孙敖率骑兵一万出代郡(今河北蔚县西南)；骁骑将军李广率骑兵一万出雁门(今山西省右玉南)。四路人马分路出击，结果李广中了匈奴埋伏，全军覆灭，李广被擒后夺马逃回；公孙敖损兵折将；公孙贺见李广、公孙敖兵败，失去呼应，不敢孤军深入，引兵退回。只有卫青上谷，直抵笼城(今蒙古人民共和国境内)，歼敌七百多人，获胜而归，被武帝封为关内侯。
公元前127年，匈奴再次入侵上谷和渔阳两郡，杀掳官民千余人，武帝闻报，大怒，决定更大规模地出击匈奴。卫青率四万骑兵从云中出塞向西迂回，在高阙(今内蒙古抗锦旗阴山西南长城口)与匈奴右贤王激战，然后直抵陇西，击败匈奴白羊王和楼烦王，俘获匈奴几千人，夺得牛羊一百多万头，收复贺兰山以东、狼山和大青山以南广大河套地区。捷报传到长安，武帝大喜，专门派使者前去慰劳，并封卫青为长平侯。
匈奴自失去河套地区，加紧了对汉进攻，杀掳吏民百姓千余人，这时恰逢王太后去世，武帝忙着治办母丧，未点兵派将。匈奴得寸进尺，在公元前125年，兵分三路大举入侵，一路入代郡，一路入上郡，一路入定襄(今内蒙古和林格尔西北)，大肆烧杀抢掠。武帝召集大臣，商议对付匈奴办法。此时，雄心勃勃的武帝决心不在防范匈奴而是对匈奴用兵。公元前124年，武帝命卫青等将军率兵十万，分三路出塞攻击匈奴。卫青带三万骑兵日夜兼程，入塞六七百里以迅雷不及掩耳之势袭击了匈奴右贤王营地，右贤王带数百名骑兵逃走，其军大败。这次战役俘虏匈奴裨王(小王)十多人，男女一万五千多人，牛羊百万多头，是一次巨大的胜利。
捷报传至长安，武帝喜得坐不住了，连声叫好，当即下诏群臣：“卫青功劳盖世，封他为大将军，统领六师，位在诸将之上!”武帝急得等不及卫青归来，即遣使拿着“大将军”印火速赶到边塞，在军中举行了隆重的加封仪式，并晓谕全军将士“凡勇武、善战，立功沙场者，朕不会吝惜官职金钱!”不久，卫青归来，武帝为他举行了盛大的凯旋仪式，又加封了他的三个儿子，有的还在襁褓之中，俱封侯。卫青上表辞谢，让功诸将，武帝又加封卫青部下。
公元前123年，匈奴又侵入雁门、代郡、定襄等地，大将军卫青率领诸将兵分六路出师征讨，卫青和外甥霍去病分别进入茫茫沙漠，深入匈奴腹地，卫青一举歼敌万人，霍去病也大获全胜。卫青收军回驻定襄，休养士马，准备再战。一个月后，又挥师北进，直入匈奴内百余里，斩获很多。
公元前119年，汉武帝为了消灭匈奴的有生力量，又选十万骑兵，派大将军卫青，骠骑将军霍去病各率五万，选随军和马四万匹，步兵和辎重兵数十万人，分道进入大漠。卫青深入漠北千余里，越过茫茫沙漠，找到了伊稚斜单于的主力，匈奴兵已严阵以待，双方展开激战。卫青让军队用武刚车(一种有车棚的战车)围成坚固的营垒，把最精锐的骑兵隐蔽在营垒中，然后派五千骑兵出击敌军。单于看了非常得意，以为营垒中只有老弱和辎重，使用一万骑兵起直扑过去，双方恶战直到黄昏，将士疲惫。卫青见时机已到，一声令下，武刚车推开，营内铁骑冲出，分两路直朝单于大军包抄过去，战鼓齐鸣，杀声震天，单于一见，自知上当中计，赶紧带兵撤退，逃向西北，卫青率部追赶，直至寘(zhì)颜山赵信城(今蒙古人民共和国中戈壁省翁金河东)，烧掉匈奴储积在赵信城的大批军粮，捕斩一万九千人，使匈奴主力大伤。霍去病率兵出代郡两千多里，击败了右贤王的主力。这次抗击匈奴的胜利，使匈奴元气大伤，这也是汉朝自抗击匈奴以来取得的最大一次胜利。汉军班师回朝，武帝加封有功将士，命卫青和霍去病共掌大司马，负责全国军事。
卫青在抗击匈奴的战斗中立下赫赫战功，是历史上著名的军事家，但他不居功自傲，待人宽厚诚实，关心体贴将士，深受将士爱戴。他的功绩和品格也深受后代人们的敬仰。
公元前105年，卫青病故。
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