本读书不精的和珅倒也能对答如流，奏对称旨，乾隆本来对读过《四书》、《五经》的满族生员，就另眼睛看待，这次和珅给乾隆留下很好的印象。不久就取得了仪仗中的“典守者”。这一偶然机会使和珅时来运转，平步青云。
和珅随驾得皇帝赏识，自1775年(乾隆四十年间)10月，由典守者升为乾清门侍卫，到1780年乾隆四十五年，短短五年时间，就升为户部尚书兼议政大臣，兼御前大臣，补镶蓝旗满州都统，授正白旗领侍卫内大臣，充四库馆总载，兼办理藩院尚书事务。并在这一年5月20日，乾隆下旨，“尚书和珅子赐名丰绅殷德，指为十公主额附，待年及岁时，再派结发大臣，举行婚礼。”十公主即和孝公主，是乾隆皇帝最钟爱的小女。乾隆肯把最钟爱的公主下嫁和珅之子，可见皇帝对和珅的宠信。
1780年(乾隆四十五年)，和珅奉皇帝之命去云南查办云南总督李侍尧贪污案。和珅到云南通过审问侍尧心腹仆人，查清了侍尧贪污的事实，又发现了云南吏治败坏，各州县财政亏空严重，都向皇帝一一奏明，由于他办案有功，乾隆皇帝把他破格晋升。
和珅的官职，差不多无年不升，有时以月来计算升迁周期，到乾隆五十一年，晋升为文华殿大学士，仍兼吏部、户部事。
和珅没有什么文韬武略，也没立过什么战功。在-方面又屡屡出问题。可在大学士和军机大臣中，资历、人品、才干都不如别人的和珅却最受皇帝的宠信，和珅究竟凭什么能受到并不昏庸的乾隆皇帝的专宠呢?人们有种种猜疑，还出现了一个传说。雍正皇帝有一妃子，貌姣美，乾隆那时还是太子，年将冠，因事入宫，过妃侧，见妃子对镜梳头，就用手掩其目，与妃戏闹。妃不知是太子，用梳向后击打，打中太子额头。第二天，皇后召见太子，看见太子额头有伤痕，问他，隐瞒不说，皇后严责之，才具实以对，后大怒，怀疑妃调戏太子，立赐妃死。太子大惊，欲为妃申冤，逡巡着不敢。返回书斋，筹思再三，不得办法，就用指染硃，往妃所，见妃已缳帛死，就用乘间用染了硃的指印妃颈曰：“我害尔矣，魂有灵，俟二十年后其复与吾相聚乎?”说完，悲伤而还。当乾隆四十年一天出门，没带黄龙伞盖问谁过时，和珅出答：“典守者不得辞其责”，乾隆见和珅时，就有似曾相识之感，回宫后，忆起少年事，觉和珅相貌与妃很相似，于是召和珅入，俯视其颈，见指痕宛在颈上，于是默认和珅是妃的后身，倍加怜惜，如汉哀帝爱董贤一样。这带有迷信色彩的传说，令人难以信服。和珅能蒙乾隆宠信实是和珅身揣摩窥测，诌媚逢迎，投君主所好的结果。
乾隆虽是一个英明君主，但后期，随着年纪的增长，在位时日久了，又时逢盛世，骄气自然滋长，如历史上的唐玄宗即如此。乾隆皇帝后期几乎完全陶醉在自己前期的成就里，到晚年已十分昏愦怠倦了。好大喜功，喜谀恶谏，贪财好货，爱摆阔气。和珅正是准确揣摩出乾隆帝这些心理，又投其所好，曲意奉迎，才得乾隆欢心的。
乾隆皇帝喜欢游山玩水，和珅便极力奉迎和诱导，他为皇帝造龙舟，极尽华丽，皇帝巡幸江南，兴师动众，劳民伤财，和珅大力支持，极力办好每件事。
乾隆欲加兵源，阿桂等人反对，说耗费经费，又骚扰百姓，而和珅却极力赞成，大得乾隆欢心。
和珅虽已官为军机大臣，但却像皇帝侍从那样，对皇帝的生活起居样样关心甚至亲予其事，无微不至，开口说话必称“奴才”，使进入老年人心灵孤寂的皇帝很是感动，当然就要加他的官了。和珅官大到了基本掌握了用人、理财、施刑、“抚夷”等方面的大权，无乎权倾朝野。和绅的所用所为，遭到了许多正人君子的反对，和珅就用伺机激怒皇帝的办法加以陷害。就连军机处、内阁的高级官员，象阿桂、福康安、王杰、董浩、刘墉等都“刻刻防之”，怕遭陷害。
乾隆皇帝对贪脏枉法非常痛恨，一定要严惩不怠，唯独对和珅和以和珅作靠山的官员却视而不见，见也不理，这是很耐人寻味的。乾降晚年又兴兵，又大兴土木，大搞巡游，所需费用非正常赋税收入所能供给的，超出部分都委和珅一人代筹，其实和珅的贪赃枉法正是以乾隆为后台的，和珅借为皇帝筹款之机，大肆向四方勒索，假公济私，中饱私囊，地方督抚进献给皇帝的贡物，乾隆仅能得到十分之一二，其余全被和珅贪污了。地方大员借和珅为皇帝筹款之机，大肆向下勒索，一级下一级，于是，层层勒索，层层中饱私囊，形成一个从上至下的全国贪污系统，且名正言顺，“合理合法”，这就大大加重了百姓的负担，许多地方百姓苦不堪言，就挺而走险，清政府派兵镇压，这又大大地增加了军费，再一次加重百姓负担。
和绅除贪污外，还大肆收授贿赂，聚敛钱财，“江苏吴县有石远梅者，业贩珠。恒怀一小箧，锦囊缊裹，赤金为丸，破之则大珠藏焉。重者一粒值二万金，次者值万金，最轻者犹值八千金。士大夫争购之，唯恐不得，问所用，则曰将以献中堂也。”这段话，形象写出了当时士大夫争着向和珅行贿的情景，因和珅擅权，极得乾隆宠幸，要想晋升或得官必向他行贿，每天到他家行贿的官员络绎不绝。和珅家的仓库盖了一个又一个，金银财物还是盛不下。
和绅受贿，数额大得惊人，宁羌人张某以守备罢归，向和珅行贿二十万金。投书出，日侦探不得消息。费银五千，始见一服装华丽的少年奴仆从府中走出，问所献之金是白是黄，张某以银对，此奴不屑一顾，命人收在外库，他们视白银为粗货，视二十万是小数目，张某以为这少年奴仆是和珅的心腹，有人告诉他，“此重治耳，其心腹奴仆，岂数千金能见颜色?”张某以付出二十万金，又加五千金“关节费”，别说见和珅了，连和珅真正奴仆的面都不得见。
不仅一般人向和珅行贿，就是皇子龙孙也不例外，皇子永锡要承袭肃亲王的爵位，也被迫把两个铺子送给了和珅。
外国及各省对朝廷进贡物品，都要经过和珅之手，他常把珍贵的东西自己留下，其余的送交皇府，这样，皇宫里没有好的东西，和珅库里有。一次，七阿哥打破了乾隆喜欢的碧玉盘，怕父皇降罪，请和珅帮忙，和珅从家里拿来的碧玉盘要比七阿哥打破了那一个好上许多。
乾隆八十大寿，命和珅和尚书金简专门负责庆典事，内阁学士尹壮图上疏说各省库存已空，乾隆看上疏后很不高兴，命尹壮图查各省府库亏空情景。各省亏空，和珅早知，因为地方官员向他行贿之故，他在尹壮图往查省府时，同时让自己心腹侍郎庆成同去，暗中监视并串通各省大员设法应付，每至一省，庆成都设法拖延，待该官员的银库挪移足了，然后查库，结果都未见亏空，尹壮图因之被撤职。御史曹锡宝上疏弹劾和珅家人刘全衣服、车马、居室逾制，和珅知道这事后，预先让刘全毁屋更造，衣服车马藏匿起来，因而查无实据，刘全有和珅撑腰守口如瓶，曹锡宝被皇帝斥责，并革职留任。弹劾刘全意在矛头指向和珅，可连和珅一根头发都没动了却落个革职，可见和珅的气焰如何嚣张。
1795年(乾隆六年)9月3日，乾隆帝位满甲子，为了履行他在登基时就立下的不超越康熙皇祖61年皇位的誓言，乾隆禅位给太子永琰，即嘉庆。此时，嘉庆已年过30，对国家形势朝廷内幕非常了解，也有一定-见解，对和珅一伙早心存不满，欲处治他们。嘉庆心理清楚此时的大清国已不是盛世，早已危机四伏了。他深知百姓铤而走险皆是官吏的盘剥，而“层层睃剥皆为和绅一人”。
乾隆皇帝虽禅位，实质应掌握着国家大权，但已86岁的乾隆昨日事今日辄忘，早间所行晚或不省，为和珅的擅权创造了机会。同时对和奢靡也更加依赖如同股肱。1780年(嘉庆二年)8月，大学士阿桂去世，和珅升为首辅，成为皇帝的代言人，时称“二皇帝”。
和珅为了达到长期善权的目的，也想方设法讨好嘉庆，嘉庆皇帝外表对和珅恭敬，内心非常厌恶，为了击败和珅，采取的是长期迂回的策略，他韬光养晦，静待时机，甚至还作出巴结和珅的姿态。每当有事需奏明太上皇，嘉庆总是委托和珅代言，以此表示对和珅的尊崇，嘉庆这一做法麻痹了和珅一伙，使和珅一伙未对他动手，嘉庆保住了皇位。
1799年(嘉庆四年)，正月初三，乾隆病逝，嘉庆成了真正的皇帝。第二天，嘉庆发布了一道有关镇压白莲教起义的上谕，历数军营积敝，对各级领兵大员发出警告。矛头指向和珅，又宣布革除和珅军机大臣、九门提督等衔，命他与福长安守值殡殿，不得任自出入，第三天，发动各级官吏弹劾和珅，初八(第五天)那天以官吏弹劾为由拘捕和珅等。正月十五那天，嘉庆宣布了和珅二十条大罪，正月十八日，嘉庆宣布处死和珅，因乾隆新丧服丧期间，免其肆市，加令赐自尽。颇有心计的嘉庆仅用十天就处死了这个不可一世的奸相。
处死和珅同时，抄了和珅的家产，和珅家产多到了令所有人瞠目的地步。嘉庆宣布其家产清单共109号，内有83号尚未估计，已估计者26号即合银二亿二千三百八十九万一百六十两。抄出的东西计有除金、银、玉等器物几百件外，还有金银元宝各一千个，生沙多二百余万两，赤金四百八十万千两，白银九百四十万两，洋钱五万八千元，银号四十二座，当铺七十五座，古玩铺十五座，地亩八千余顷。全部估算，合白银八亿——十亿两之多。
和绅为相20多年，所聚敛的财富全部没入清廷早已空虚的府库，因此有“和绅跌倒，嘉庆吃饱”的民谣。
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