从1928年起，张大千和二哥善扦都长住在上海，以卖画为生。随着技艺的提高，两人在十里样场上都获得了声誉。1936年，张大千就任中央大学的国画教授。

    1941年，他冒着风沙，长途跋涉来到甘肃敦煌。敦煌的莫高窟、西千佛洞等石窟群，自西晋以来经一千五百多年修建，里面积累了无数壁画、彩塑，是一座巨大的艺术殿堂。他在这里待了足足两年零七个月，日以继夜地挥毫，临摹、复原了许多有价值的壁画和雕塑。他是中国策一个到敦煌临摹的画家，他的艺术水平也因此有了极大提高。

    张大千还注意学习民间艺术的长处，抗日战争时期曾经。冒着风险，深入到西康地区去写生，吸取民间艺术中的有益成分。他特别注重“师造化”，就是向生活学习，将祖国的太好河山，作为取之不尽、用之不竭的创作源泉。几十年里，他的足迹遍及三山五岳、大江南北。他曾写过一首诗，说自己“老夫足迹半天下，北游溟渤西西夏”。他从生活中提炼素材，使绘画具有浓厚的生活气息。

    1949年，张大千离开了祖国，长期在海外过漂泊无定的生活。1950年他到印度，1951年举家迁往香港，1952年移居南美阿根廷，1955年又来到巴西，七十年代初迁居美国加利福尼亚州，在那里买地筑园。可是，后来因为患眼疾，吃中药不便，1979年又定居于台湾省的台北市。解放前的二十多年里，他就曾在重庆、南京以及国外的伦敦、日内瓦、布拉格、新德里，举行过画展。在随后三十多年里，他又在新德里、东京、巴黎、科隆、雅典、马德里、纽约、阿根廷、伦敦、新加坡、香港等地，举行画展。纽约国际学会曾公认他为“当代第一大画家”授予金质奖章。他获得了世界声誉。

    张大千融书、画、诗、印于一体，并且是个全能的画家，对山水、花鸟、人物无所不工。而在画法上，由细致的双勾到泼墨，由工笔重彩到大写意，无不擅长。他的画风明逸清艳，不论山水、花鸟、人物，画面都鲜明洁净，线条挺秀，色彩研艳。他的作品有统一的风格，使人一看就知道他的本色。   

    他居留海外三十多年，却一直思念家乡故土，怀念故旧亲人。晚年定居在台湾省，还经常通过书画和信件，遥寄思乡怀故之情，殷切盼望与久别的亲友团聚。这同时也反映了海峡两岸人民共同的心愿。1963年，他曾托人从国外把自己珍藏的三幅稀世珍品的国画送还祖国。1983年4月，他病逝于台湾省，享年八十四岁。