1860年10月，奉命西征，执行不力，延至次年6月才到达湖北武昌县（今鄂城），致使会师武汉失期，影响严重。后转攻浙江，年底克复杭州。

　　1862年（同治元年）春，率部连克江苏奉贤（治今奉城）、南汇、川沙等地，逼近上海，同中外敌人激战。5月，自太仓反攻获胜，不久进逼上海县城和租界受挫。以洪秀全严诏催促，回援天京。自10月中旬起，同围城湘军大战四十多天，因缺乏军衣军粮主动撤军。

　　1863年3月，进军安徽巢县，旋攻六安不克，折往寿州（今寿县），退兵。返回苏州后，对部将投敌活动不加制止，避走丹阳回京，建议"让城别走"，遭拒绝，留城防守。其妻舅宋永祺、叛徒陈德风通敌事泄，他行贿掩饰。

　　1864年（同治三年）7月天京陷落后，护送幼天王洪天贵福突围，失散被俘，亲写供词（即《李秀成自述》）数万言， 述及天国历史，有求降之意。

　　1864年8月7日，被曾国藩杀害。