明合肥（今属安徽）人。洪琥中袭父职，为副千户。洪武二十五年（1392）应募持檄谕鞑靼，迁密云卫指挥佥事。燕王（即成祖）起兵“靖难”，他率所部降。屡立战功，累迁中府左都督，封武安修，留守北京。永乐元年（1403）充总兵官，出镇宣府、开平，规划周详，战备完固。曾从成祖五次出塞北征。仁宗即位，拜征西前将军，移镇大同。