1879年生于安徽安庆。自幼丧父，随人称“白胡爹爹”的祖父修习四书五经，得到的评价是：“这孩子长大后，不成龙，便成蛇”。
1896年考中秀才。
1897年入杭州中西求是书院学习，开始接受近代西方思想文化。
1899年因有反清言论被书院开除。
1901年因为进行反清宣传活动，受清政府通缉，从安庆逃亡日本，入东京高等师范学校速成科学习。
1903年7月在上海协助章士钊主编《国民日报》。
1904年初在安庆创办《安徽俗话报》后编辑部迁至芜湖，宣传革命思想。1905年组织反清秘密革命组织岳王会，任总会长。
1907年入东京正则英语学校，后转入早稻田大学。1909年冬去浙江陆军学堂任教。
1911年辛亥革命后不久，任安徽省都督府秘书长。
1913年参加讨伐袁世凯的“二次革命”，失败后被捕入狱，出狱后于1914年到日本，帮助章士钊创办《甲寅》杂志。他写文章用“独秀”笔名，来源于家乡的独秀山。
1915年9月，在上海创办并主编《青年》杂志(一年后改名《新青年》)。
1917年初受聘为北京大学文科学长。
1918年12月与李大钊等创办《每周评论》。这期间，他以《新青年》、《每周评论》和北京大学为主要阵地，积极提倡民主与科学，提倡文学革命，反对封建的旧思想、旧文化、旧礼教，成为新文化运动的倡导者和主要领导人之一。
1919年五四运动后期，开始接受和宣传马克思主义。
1920年初潜往上海，在共产国际的帮助下，首先成立上海的共产党早期组织，同时与其他各地的先进分子联系，发起成立中国共产党，成为主要创始人之一。
1921年7月在上海举行的中共第一次全国代表大会上，他虽然没有出席，但被选为中央局书记。从一大到五大，均被选为中央委员，先后任中央局书记、中央局执行委员会委员长、中央总书记等职务，是中国共产党早期的主要领导人。在大革命时期，他多次独自、或与少数同志联名反对共产国际领导层发出的一些明显的投降政策，但都遭到苏共和共产国际当权派的政治弹压。
1927年中国大革命遭到失败，陈独秀成为共产国际斯大林主义路线的替罪羊。1927年7月中旬，中央政治局改组，他离开中央领导岗位。此后，他接受托派观点，以在党内成立小组织的方式进行活动。
1929年11月，因为他在中东路问题上发表对中共中央的公开信，而被开除党籍。同年12月发表由81人署名的作为中共左翼反对派纲领的《我们的政治意见书》。同时，在上海组成托派小组织无产者社，出版刊物《无产者》。
1931年5月，出席中国各托派小组织的“统一大会”，被推选为中国托派组织的中央书记。
1932年10月，在上海被国民党政府逮捕，判刑后囚禁于南京。
1937年抗战爆发后，他于8月出狱，先后住在武汉、重庆，最后长期居住于四川江津（今重庆江津）。
1942年5月27日在贫病交加中逝世。