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公元前210年，秦始皇在出巡途中，病死沙丘(今河北平乡东北)。第二年，著名的陈胜、吴广起义爆发了。再过两年，他建立的秦朝也就灭亡了
向东求仙寿终却归西
秦始皇做了皇帝之后，虽然希望皇位能万世万代地传下去，但他自己还是想长生不老，于是就千方百计地寻求仙丹妙药，因此，在统一全国之后，秦始皇经常出巡，这样也能向天下人炫耀自己的文治武功。没有想到，他的性命就坏在了为了求仙丹的出巡路上。
在统一的第二年，秦始皇曾经出巡过北面，当时主要是为了抵御匈奴，鼓舞士气。他全国性的出巡一共有四次，第一次是在统一全国后的第三年，在第四次，秦始皇死在了出巡回来的路上。
现在，许多地方还存有秦始皇出巡时留下石刻，如著名的泰山上的石刻，这些石刻主要是为秦始皇歌功颂德，宣传自己统一国家、进行各项改革的历史功绩。
为了找到神仙，求得仙药，秦始皇的出巡总是到海边去，因为他听说神仙总是在海边出现。到碣石（现在的河北昌黎）一次，到成山（现在山东成山角）两次，到琅邪和之罘三次，就是因为这些地方传说是神仙常来登陆的地点。每到一个地方，秦始皇都要派很多的方士去求仙找药，著名的徐福东渡日本就是秦始皇所派，现在日本有的学者甚至认为徐福就是日本的一代天皇。
到了公元前的120年，即秦始皇三十一年，秦始皇开始了他的死亡之巡。他率领大队人马，从都城咸阳出发，直奔南方的云梦（现在的洪湖和洞庭湖地区），并到九嶷山祭祀了祖先舜。接着，乘船东进，在丹阳（现在安徽当涂）上岸，到了钱塘（现在浙江杭州），又向西渡江登会稽山，祭祀了治水的大禹，然后刻石于会稽山。下山后，从吴中（现在江苏吴县）北上，继续他的求仙之旅。为了能见到神仙，秦始皇一直是沿着海边北上，但总是一无所获，最后，失望的秦始皇只得往回返，没想到在平原津（现在山东平原县）就一病不起。
随行的赵高、李斯和胡亥等人知道秦始皇时日不多，但因为秦始皇忌讳说“死”字，所以没有人敢向他问身后的国事如何安排。随着病情越来越重，秦始皇也意识到生命到了极限，便留下了遗诏，要长子扶苏奔赴咸阳主办丧礼，并继承皇位。诏书放在任中车府令的赵高那里，还没有等诏书送出，秦始皇便在公元前210年的七月暑热季节，在沙丘平台（现在河北广宗境内）病死了。
秦始皇死时仅五十岁，他在秦王位共二十五年，称皇帝十二年，总共三十七年。
为了防止秦始皇的儿子们争夺皇位而导致天下大乱，李斯封锁了消息，将秦始皇的尸首放在车里继续向咸阳赶路，但热天中尸体开始腐烂，散发出臭气，为了掩盖，李斯让每辆车上都装一石鲍鱼，用鱼臭掩盖尸体的腐臭。
赵高比李斯奸诈，他为了自己专权，竟借扶苏不喜欢李斯的事实来蛊惑李斯和他一起篡改了诏书，让胡亥继承了皇位。同时假造圣旨让扶苏自尽。胡亥即位后就是秦二世。
同年九月，秦始皇被葬在骊山墓中。墓高有五十丈，像座山陵一样。皇帝原来的墓都是依山而建，所以叫陵墓，后来，皇帝的墓不都依山而建，而是建成山丘一样高，所以，“陵”除了指小山外，就是指皇帝的墓了。按照规定，皇帝的墓可以建九丈高，但至高无上的皇帝陵墓总是超过这个高度。至于百姓的墓，不但要称为“坟”，还限制在三尺以下，否则就是触犯法律，要受处罚。其他大臣们的坟墓也有规格限制，不能随便超越。
秦始皇的骊山墓建得很豪华，因为墓室很深，有泉水渗进，为了阻止泉水，便用铜汁浇铸。墓顶则用无数珠宝镶嵌，做成日月星辰的样子，底部用水银做成江河湖海的样子。墓室里还有文武百官排列两边。一切都仿照在世时的样子。为了防止偷盗破坏，墓中遍设机关，如有人进入，弓箭会自动发射。
秦始皇的陵墓就在陕西临潼县的东面五公里远的下河村附近，经过测量，墓高55.5米，周长2公里。
秦二世即位后，残暴的统治不在其父亲之下，仅仅三年，不但秦二世被赵高所杀，秦的江山也在风雨中分崩离析，秦始皇想传到千代万代的王朝仅到二世便结束了，这真应了那句话“有再一再二，没有再三再四”。
皇三十七年(前210)，秦始皇第五次出巡，一路劳顿，到平原津(今山东平原附近)就病倒了。赵高奉命写遗书，给受命监军河套的秦始皇长子扶苏：“与丧命咸阳而葬。”信还未送出，秦始皇就死在沙丘行宫(今河北广宗附近)了。
赵高是个宦官。他的父母都是秦国的罪人，赵父受秦宫刑，母亲是官奴婢。赵母在秦宫中生下赵高兄弟几人，都是生而为奴。后来秦始皇听说赵高身强力壮，懂点“狱法”，提拔他作中车府令，是专管宫廷乘舆车与印信、墨书的宦官头儿。秦始皇还命令赵高教自己的小儿子胡亥学习法律。赵高在秦始皇病重和死后的种种表现，使人不得不怀疑秦始皇的死与赵高有关。
秦始皇这次出巡，上卿蒙毅也在随行之列。蒙毅是蒙恬的亲弟弟，为皇帝的亲信，可是当秦始皇在途中病重时，蒙毅被遣“还祷山川”。这可能是赵高的计谋。因蒙恬当时正领兵30万随公子扶苏驻防上郡，从秦始皇的身边遣走蒙毅，也就是去掉了扶苏的耳目；加之赵高曾被蒙毅治罪而判死刑，后因秦始皇赦免，赵高才恢复官爵，赵高对蒙毅恨之入骨，发誓要灭掉蒙氏一族。赵高遣走蒙毅，也为自己后来计谋的实施清掉了一个绊脚石。
秦始皇死后，赵高采取说服胡亥威胁李斯的手法，三人经过一番密谋，就假造秦始皇诏书，由胡亥继承皇位。同时，还以秦始皇的名义指责扶苏为子不孝，指责蒙恬为臣不忠，让他们自杀，不得违抗。在得到扶苏自杀的消息以后，胡亥、赵高、李斯这才命令车队日夜兼程，迅速返回咸阳。为了继续欺骗臣民，车队不敢捷径回咸阳，而是摆出继续出巡的架势，绕道回咸阳。由于暑天高温，秦始皇的尸体已经腐烂发臭了。为了遮人耳目，胡亥一行命人买了许多鱼装在车上以乱其臭，迷惑大家。到了咸阳后，胡亥继位，是为秦二世，赵高任郎中令，总管宫殿大小门户，可以把秦二世控制在手。
赵高阴谋得逞后，又开始实行他的新计谋。他向秦二世谗言，陷害蒙氏兄弟，诛杀诸公子；布下陷阱，把李斯逐步逼上死路。李斯发觉赵高的阴谋后，就上书告发赵高，秦二世不但偏袒赵高，并且将李斯投狱治罪，最后将李斯腰斩于咸阳。赵高升任丞相，由于他是宦者，可以出入宫禁，特称“中丞相”。
赵高的最终目的是要坐在皇帝的宝座上，而他不能像后来支配秦二世那样支配活的秦始皇，秦始皇第五次出巡途中病重，对他来说是天赐良机，只有在秦始皇死后，他才能假传遗诏，一步一步实施他的计谋。秦始皇是病死还是被害，目前尚无定论，如果是被害，赵高又是如何使秦始皇致死的？这些都是历史上的缺页。所以“沙丘疑案”是一个未解之谜。
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