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秦统一六国后，始皇三十三年（前214年），率领30万秦军征伐匈奴，次年收复河南地（今内蒙古河套一带），击退匈奴700余里，屯兵上郡（今山西榆林东南）。蒙恬吸取战国时期据险防御的经验，从榆中（今属甘肃）沿黄河至阴山构筑城塞，连接燕、赵、秦5000余里旧长城，据阳山（阴山之北）逶迤而北。并修筑北起九原、南至云阳的直道，构成了北方漫长的防御线。蒙恬守北防十余年，匈奴慑其威猛，不敢再犯。
而当时蒙恬之弟蒙毅也在作上卿。蒙毅曾判处中车府令赵高死刑，但赵高又被赦免，从此和赵高结怨。赵高和秦始皇幼子胡亥关系密切，曾私下教授胡亥法律方面知识，颇受胡亥重用。
秦始皇长子扶苏因数谏皇帝失爱，贬至上郡，监守蒙恬军。始皇三十七年（前210年）秦始皇在出巡中在沙丘病故，李斯和赵高矫旨拥立胡亥继位，下令赐死扶苏，因为蒙恬与扶苏关系密切，也同时赐死蒙恬。接到命令后，蒙恬觉得可疑，“蒙恬止扶苏曰：陛下居外，未立太子，使臣将三十万众守边，公子为监，此天下重任也。”（《史记·李斯列传》）但扶苏最后自杀，蒙恬拒绝自杀，被解除兵权关押在上郡的阳周，部军队交由裨将王离指挥。
后来，由于扶苏已死，胡亥想释放蒙恬，赵高称蒙毅政治上倾向扶苏，于是蒙恬、蒙毅兄弟被处死，葬于绥德县城西的马鞍山下。
可以确定已死
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