带领瓦剌大军进犯，专擅朝政的宦官王振视战争为儿戏，怂恿英宗御驾亲征，整日吃喝玩乐的英宗竟然听从了王振的建议。兵部尚书邝埜、吏部尚书王直力谏，遭到拒绝。于谦也去进谏，英宗不接见，于是英宗命他的弟弟郕王朱祁钰留守京师，任兵部侍郎的于谦代理兵部事务，在事先没有准备好的情况下，英宗、王振带领五十万大军仓猝出发了。王振不听进谏，指挥失误，致使明军溃败。撤军途中为了自己搜刮来的钱财安全，竟在不该扎营的土木堡扎营，使明军被围土木堡，英宗被俘，五十万大军惨败(史称土木之变)。
土木兵败的消息传到北京，百官聚到朝堂，怀着义愤要惩罚王振的同党太监王太、毛龙，朝堂上乱哄哄的，朱祁钰见众官喧哗，想抽身回宫，被众官拦住，在这紧要关头，于谦挺身护住郕王朱祁钰，并向他建议交出王、毛二人，以泄群愤，得到郕王的同意，就举起武士手中的金爪说：“现在附邪奸党，俱都打死，众官各就班位，请郕王升殿，商量大事，再有喧哗的，以王、毛为例!”众人才停止喧哗，回到班位。于谦两个袖子都被众官撕拉成了碎条。他当机立断，维护了朝纲，在国家危亡之秋，出任兵部尚书。散朝后，百官陆续回家了，于谦却直奔衙门，去布置御敌的有关事宜。此时，京营和近畿卫所的士兵，让王振调走了十分之九，剩下的都的是老弱病残的兵卒。于谦派人收容从土木堡逃回的士兵，同时急调河南山东的驻军和负责漕运的官兵，起用被系狱中的大将石亨、杨洪等，让他们招募乡兵训练，让石亨总领京师的兵马。各地军队陆续到来，于谦调兵遣将，夜以继日地工作，有时一天只能睡一两个时辰，人也累瘦了。经过两个多月的准备，北京城的防务已就绪。于谦和老臣王直等人商议，皇帝在敌人手里，随时都可能以皇帝为要挟来进犯，而太子才两岁，国无君主，号令难行，于是群众经太后同意，立郕王朱祁钰为皇帝，尊英宗太上皇，改年“景泰”。这下也先手里的皇上成了太上皇，要挟也没什么作用了，已经失去了战机，就带兵北返。
1449年(正统十四年)10月，瓦剌军以归还太上皇的名义(也先想把英宗归还造成明朝内部混乱)向北京进发，攻下紫荆关，直奔北京。京城民心摇动，翰林侍讲徐珵说：“我从星象上看到，天命已经转变了，大难即将临头，只有把京城赶快南迁才可以避免灾祸。”大臣们都反对迁都，于谦说：“各位大人，谁不知道宋朝迁都的祸患啊!京师是天下的根本，牵一发而动全身，怎能轻易迁移呢?当前刻不容缓的不是迁都，而是调集兵力，誓死保卫京师。”景泰皇帝也下了抵抗的决心，说：“在此危急之际，君臣庶民自然应该同心同德，臣死则君臣同死，民亡则君民同亡!今后有再来提迁都者，立即斩首!”于谦带领京城军民积极备战，京师的军粮仓库设在北京东郊的通州。于谦怕军粮被敌人抢走，就下令每个兵发三个月的口粮，粮还没运完，瓦剌大军已过房山(今北京房山)，到达良乡，于谦就下令烧了剩下的粮食。又动员北京郊外的居民，携带粮食财物，迁入城中，实行坚壁清野的战略。为了不让敌人知道自己军队虚实，于谦向众将领说：“闭门守城，是示弱的表现。我们应该乘敌人主力未到，把兵力部署在郊外一部分，先打打敌人的气焰。”将士们赞成于谦的主张，于谦把各地来的22万人部署北京九个城门外，并亲自带兵驻在德胜门外，并下令将领一定要身先士卒，如有不顾大局擅自后退者，定斩不饶，明军士气大振。一天之后，敌军打败了良乡的明守军，过了芦沟桥。十月，瓦剌前军抵达北京城郊。于谦立刻命令副总兵高礼、毛福寿在彰仪门外阻击。由于明军士气正旺，以逸代劳，瓦剌军大败。也先改变了策略，采取战与和相结合的办法，对付明军。还说只要明廷派大臣“迎驾”，就可以把英宗朱祁镇放回。这是欲擒故纵，想乘机攻取北京。于谦向景泰皇帝建议，不能轻信敌人，要坚决使用武力抗击敌人，景帝也下了武力抗击敌人的决心。也先见计策不成，就又开始军事进攻。他率领上万骑兵，向崇文门外明军军营攻来，双方激战，瓦剌军退回。于谦趁夜晚派一支军队埋伏在城外百姓留的空院子里，又让石亨退回城中，到朝阳门去。第二天早晨敌军杀来，于谦亲自督战，突然，埋伏的明军杀出，瓦剌军乱了阵角，节节败退，石亨又率骑兵从朝阳门杀来，直扑敌军后路，瓦剌军受到两面夹攻，大败。攻打宣武门的瓦剌军主将赛刊王骁勇善战，明将孙镗有些不敌，打败也先的于谦、石亨沿城来救，石亨挥舞大斧，勇不可当，于谦执剑督战，赛刊王前后受敌，也大败而逃。经过此战，一扫土木战败的阴霾，明军士气振奋，个个勇敢愿战。
于谦想使用火攻，又怕伤了瓦剌军中的英宗，就派人化装出城，探明英宗下落。英宗不中军中，而被囚在瓮山(今万寿山)，于谦就下令军队全部退回城中，让敌军攻城。北京城墙高耸入云，有一夫当关，万夫莫开之势，瓦剌军攻城，明军就施放矢石。也先把瓦剌军营扎在城下，做长期围困打算。此种做法正中于谦诱敌之计，于谦把明神机营(京城三大营之一，全部配备火器)所有火炮火铳到城头，对准瓦剌军各营，等天半夜，于谦一声令下，北京城墙到处是火光，那大大小小的枪弹炮弹，直落到瓦剌军营中。瓦剌人半夜惊醒，来不及披挂，仓皇四逃。北京城九门大开，于谦指挥骑兵冲杀出来，瓦剌军直逃了四十里，才停了下来。于谦实行坚壁清野政策，瓦剌军败逃时军粮丢失很多，此时他们找不到粮食，占领北京的目的达不到了。瓦剌军败逃途中，被明军在田安(今河北田市)追上，瓦剌军遗弃了掠来的人畜和财物，继续向西逃窜，走到大同时，又被郭登拦劫。瓦剌军经过此败，很少再敢进犯，明朝军势得以振兴。
在保卫京师的战斗中，于谦立下了战功，景帝加封他为“少保”，并总督军务。在保卫京城的战斗中，于谦了解到了军中许多弊端，他认为瓦剌军虽败了，但灭亡大明之心不死，必须加强国防，改革军制，于谦整日操劳，长时期住在朝房内，无暇回私宅。在工作中他坚持原则，弹劾贪官污吏，引起许多人的不满。石亨在保卫京城战斗中，立有军功，被封世袭侯爵，他原来就因为私自向边关贩粮，被弹劾入狱，由于他勇猛善战，京城危机时，于谦重新启用他，被封侯爵后，石亨结党营私，无视法纪，于谦多次弹劾他，石亨怀恨在心。1456年(景泰元年)，景帝病重，景帝29岁，无太子，许多大臣很不安，将来谁做皇帝关系到自己的前程。石亨、徐有贞(即徐珵，瓦剌入侵时，主张迁都，遭于谦斥责，对于谦久已怀恨)等人密谋，要废掉景帝，迎英宗复位，那么因有拥立之功，就可以加官进爵了。石亨、徐有贞一伙半夜里到英宗住的南宫，指挥亲兵拆掉宫墙，进入宫中，用轿子抬英宗出来，骗过守东华门的禁军，把英宗抬到奏天殿，天还没亮，英宗在宝座上坐好，这一天正好是上朝的日子，百官入朝商议立太子的事，景阳钟响，百官直奔殿上，看在皇帝宝座上的是英宗，百官震惊，这就是“夺门之变”。景宗此时也挣扎起来，穿上衣服准备上朝，谁知景阳钟响起，有太监报告说：“太上皇复辟了。”景宗又重新躺上回床上，再没作声，一个月后死去。
于谦来上朝，英宗下令逮捕了他，同时被捕的还有王文，并把他二人交给御史萧维祯亲自审讯。徐有贞等人给于谦、王文加上“意欲迎立外藩”的罪名。王文不服。在都察院的大堂上愤怒抗辨，于谦笑着对他说：“千之兄，你还辩什么”难道还想求真正的道理吗?不必了!他们根本不管事情的有无，也不管什么是非曲直，只是要害我们性命罢了!”
1457年2月16日(景泰八年正月二十二日)，于谦等人被杀，沿途街巷，百姓夹道痛哭。北风呼啸，阴霾翳天，雪花飘飘，上天也在为这位忠心耿耿的老将鸣冤、悲悼。于谦等人尸体要暴尸三天，不准人祭悼，却有许多人偷偷来祭。查抄于谦家产时，谁也没有想到象于谦这样一品大员的家竟是四壁萧然，无任何余财，只有一摞一摞的书籍。当人们发现了一个密室，却见里面珍藏的全是皇帝赐送给他的蟒衣、剑器等物，都是崭新的，从来没用过，抄家的军士们不禁个个泪下如雨。
有个都督同知陈逵，并不认识于谦，也被于谦忠义感动，不怕风险，收拾了于谦的尸体，藏于西山(于谦全家已被发配边疆)。第二年，于谦的女婿从南方回来，把于谦的灵柩运回杭州故乡，安葬在西湖边的青山上。
明宪宗成化初年，于谦子于冕被赦后，上书为父申冤，得到了昭雪，恢复了爵位，并把故宅改为“忠节祠”。弘治年间，加谥“肃愍”，万历年间，又赠谥“忠肃”。
千百年来，人们到杭州游历，都要去瞻仰岳飞、于谦的坟墓，清诗人袁枚有“赖有岳于双少保，人间始觉重西湖”的诗文，这正是人们对忠义之士的景仰。
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