据任道斌考证，《永乐大典》正本并非毁于明朝灭亡时的战火，而是毁于明朝灭亡４７年前的一场大火。万历二十五年（１５９７年）六月，北京皇宫发生大火灾，《永乐大典》正本连同其他许多文献资料一起被烧毁于文渊阁内。晚明学者方以智的《通雅》称：“近时《永乐大典》，洪州云命解缙纂集，……今散失矣。”这段文字的后面有方以智的儿子方中履写的注文：“《永乐大典》藏于文楼，嘉靖中火，上亟命救得免，复命儒臣摹录，隆庆元年始竟。万历中因三殿火，书遂亡。”

    方以智为崇祯十三年（１６４０年）进士，任翰林院编修、定王讲官等职，长于典章制度和考据之学。其祖父方大镇、父亲方孔炤皆为万历年间进士，详熟京师掌故。方中履秉承家学，亦擅长考据，谙熟明季史事。任道斌认为，方氏都是晚明人物，所记之事应当大致可信，故《永乐大典》正本毁于三殿火灾。

    据《明史》记载，“万历二十五年……夏六月戊寅，皇极、中极、建极三殿灾。”晚明文化名人陈继儒在《眉公闻见录》中写道：“万历丁酉（即万历二十五年）间，有两宫三殿火灾。”朝廷甚至“捐官俸、开矿税”以集资进行修复，可见火灾损失惨重。晚明另一位文化名人董其昌在《容台集》中记载：“丁酉……六月，大内灾，两宫毁。”“会西蜀陈文献公请修一代正史，有诏求天下遗事……书藏文渊阁，时方拟撰《方伎传》。丁酉，三殿灾，史事中辍。”

    任道斌认为，董其昌与方大镇同为万历十七年进士，后任翰林院编修，参与修史，万历二十二年充任皇长子讲官，出入皇宫颇知宫内诸事。当万历二十五年六月皇宫发生大火时，董氏又在北京，据其所撰《书旨》所载，是月他在京中还得到董源的《潇湘图》。由此可见，董其昌所说皇宫火灾，殃及典籍等，并不是泛泛的无稽之谈，而是切实可信的。无怪乎明史专家谈迁《国榷》亦有“万历末，《永乐大典》不存”之说。

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