由于王莽实行这样蛮横的民族歧视政策，导致各个少数民族纷纷反叛，王莽粗暴的国内政策此时也导致了大规模的农民起义，中国国内混乱不堪，导致了对东北边疆的控制能力被削弱。而高句骊国并没有放过这个大好机会，在公元12年以后，高句骊“寇汉边地愈甚”，并于公元14年“西伐梁貊，灭其国（实为征服）；进兵袭取汉高句骊县。”自此，汉玄菟郡的大部分辖区已为高句骊控制，玄菟郡全部内徙于长城以内的辽东郡境。

到了高句骊第三代王大武神王时，首先于公元4年击败了夫余国。夫余国的王弟逃到鸭绿谷（今鸭绿江上游地区）杀海头王而自立国于曷思水，是为曷思王。夫余王从弟则率万余人投奔高句骊，高句骊封之为王并将其安置于掾那部。又于公元26年冬十月“王亲征盖马国……以其地为郡县”，于同年12月句茶国王又“举国来降”，高句骊“由是拓地浸广”。自琉璃王迁都国内城开始，高句骊利用国内地区土地肥美、物产丰富、山水深险、易守难攻的绝好条件，不断向周边发展割据势力。

然而毕竟汉朝的混乱是暂时的，很快汉王朝在天才皇帝刘秀的领导之下重新建立了起来，东汉王朝自然不能听任高句骊继续发展，在刘秀还未能统一全国的时候，汉朝就在建武四年（公元28年）的秋天，辽东太守率兵攻伐高句骊，高句骊的大武神王采取了坚壁清野的战术，严阵以待。汉军久攻不下，便采用围困的战术，把高句骊王城围了个水泄不通，这样，两军对垒，足足僵持三个多月。虽然大武神王搞了坚壁清野，但是城里面却没存多少粮食，三个月之后就开始撑不住了，可汉军的兵马却没有丝毫撤退的迹象。无法可想之下只得想出了一个鲤鱼计，派了使者拿了数十条鲤鱼及两桶美酒向汉朝谢罪，谢罪书是这样写的：“寡人愚昧，获罪于上国，致令将军帅百力之军暴露敝境。无以将厚意，辄用薄物，致供于左右。”这样才让汉军退兵，免遭灭国的命运。在此之后高句骊时叛时降，建武十三年（公元37年）大武神王又向鸭绿江南的乐浪郡发动进攻，一度占据。七年后，光武帝派兵渡海收复了乐浪，阻止了高句骊的扩张，并划定朝鲜半岛上的萨水（今清川江）以南地区归东汉直辖，以北属高句骊统领。

至此高句骊知道与强大的汉朝为敌实在是太不明智，于是转而进行休养生息并且向周边的国家发展，这样就与东汉维持了60余年的和平。就这样到了第六代王太祖王高宫时期，这时高句骊的国力已经大大增强，于是在一世纪的下半期一直频频出击，将周边小国陆续纳入其麾下，并开始将触角伸入朝鲜半岛。

公元68年，“曷思王孙都头以国来降”；公元72年“遣贯那部沛者达贾伐藻那，虏其王”；公元74年“王遣桓那部沛者薛儒伐朱那，虏其王子乙音为古邹加（官职名）”。待周围统一，内部的王权经整合而大大增强后，于二世纪时重新骚扰东汉边境。至公元146年太祖王传为于弟次大王时（太祖王在位91年传位于弟，又活了近二十年才死，寿命之长真是罕见！），高句骊与东汉发生了以下的几次较大的冲突：

和帝元兴元年（公元105年）春，高句骊人寇略辽东六县，被太守耿夔击破，斩其渠帅；

元初五年（公元118年），高句骊与秽貊联合寇汉玄菟郡，攻华丽城；

建光元年（公元121年）春，汉幽州刺史冯焕等击高句骊，捕斩了秽貊渠帅，获兵马财物。

但是后来被高句骊用诈降计打败，死伤二千余人；同年夏，太祖王合鲜卑共八千人侵辽东，太守蔡讽以下百余人战死；同年秋，太祖王合马韩、秽貊共万余攻玄菟郡，汉军得到两万夫余军的援助，击退之。

质帝本初元年（公元146年）袭扰汉乐浪郡，杀带方县令，掠太守妻子。

建宁二年（公元169年）玄

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