冯保赶跑掌印太监孟冲后，竟又“矫遗诏令与阁臣同受顾命”。冯保与内阁宰辅高拱、张居正、高仪等一同成了万历皇帝的顾命大臣。有了这一政治头衔，冯保便可堂而皇之地去干预朝政，比肩阁臣。宦官摇变顾命臣，这在中国两千年帝制史上绝对是空前绝后的。堪称奇景。

在李太后的暗自支持下，冯、张二人终于实现扳倒高拱的政治愿。张居正接替高拱而为内阁首辅，自此他便正式拉开了轰轰烈烈的张居正变法序幕。因得宜于李太后与大内总管冯保的共同支持，张居正成为如李国文先生所说的“中国唯一没有什么阻难，顺风顺水的改革家”。张居正被后世誉为“救时宰相”，他的系统改革在历史上曾产生重大作用，堪比北宋王安石改革。

为了帮扶张居正改革，冯保严格约束部属，尽一切可能为张居正行事开绿灯，不惜自贬以为张居正保驾护航。据时人沈德符记载，冯保约束亲属、下属颇为严苛。他的侄子冯邦宁在长安仗势欺人，张居正犹豫不知该如何处理，便把皮球踢给了冯保。冯保不顾私情，杖责冯邦宁四十大板，并将其革职。为保证变法的顺利开展，张居正曾请求冯保“裁抑其党，毋与六部事”，冯保同样做到了。冯保的做法惹恼了他的党羽，那些头面宦官从此渐渐“怨居正”，并“心不附保”。

在张居正丁忧问题上，冯保坚定地支持夺情，以防止张居正去权而导致变革流产。中国古代奉行百善孝为先的道德规范，官员在朝为官，父母去世，必须要去官而守孝三年，以显示孝顺。按照传统思维，一个人对父母不孝，也必然对君主不忠。去官守孝是为“丁忧”。但凡事都不可绝对化，若离开某位当行丁忧官员便会出大变故，此种特殊情况之下，可免除丁忧，是为“夺情”。

万历五年（1577年），张居正的老父亲病逝。在明中期，官员夺情几乎已不存在，也就是说，不论多么重要的政治角色，只要需要丁忧，其必须践行之。张居正身为首辅，理当做出表率。但当时的变法活动正如火如荼展开，反变法势力也伺机对改革派进行疯狂反扑，情势根本不允许张居正去职丁忧。而张居正本人也希望朝廷准许他夺情。自古忠孝难两全，他欲以一番宏伟事业来提振大明，并也藉此告慰亡父之灵。据《张文忠公全集》所载，翰林院编修吴中行见张居正希翼夺情而借天象骂其为“忘亲贪位者”。这使张居正左右为难。

关键时刻，还是冯保站出来，帮助张首辅解决了困惑。《罪罹录·张居正》记载，冯保力主张居正夺情，他的劝说令张居正感觉到“身退政必纷，更费补救”。最后鉴于当时的政治形势和冯保的坚持，李太后与皇帝两宫决定挽留张居正，以使其安心主持变法活动。张居正是如愿了，可冯保的处境却更加困难。那些反对派纷纷把口水唾向了冯保的头上。

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