1971年1月，华国锋同志调国务院工作，任国务院业务组副组长，之后列席中央政治局会议。九一三事件中，在周恩来同志的直接领导下，他参与处理林彪集团问题的工作。同年10月，兼任广州军区政治委员、军区党委书记。1973年7月，任国务院计划生育领导小组组长。同年8月，在党的十届一中全会上当选为中央政治局委员，协助周恩来同志主抓农业工作，使全国粮食生产保持比较稳定的增长。他还在进口成套化纤化肥技术设备，输油输气管道建设，保证市场供应和物价稳定等方面做了大量工作。1975年1月，任国务院副总理兼公安部部长，同年2月，在国务院常务会议上被确定为常务副总理之一。在主管政法和科学等方面工作期间，他认真贯彻中央关于落实干部政策的精神，在分管的部门解放了大批干部。他注重科学技术工作的发展和高科技人才的培养，并领导和支持高端国防项目的研制攻关工作。1976年1月8日，周恩来同志逝世。2月，根据毛泽东同志提议，中央政治局通过，华国锋同志为国务院代总理，主持中央日常工作。同年4月，根据毛泽东同志提议，中央政治局通过，任中共中央第一副主席、国务院总理。1976年7月28日，河北省唐山市发生7.8级强烈地震，他立即召开紧急会议，成立中央抗震救灾指挥部，研究实施了一系列抗震救灾措施。8月4日，他亲临灾区指导抗震救灾工作，慰问灾区群众，转达党中央对灾区人民的关怀，鼓励灾区人民抗震救灾、重建家园。

1976年9月9日，毛泽东同志逝世，全国人民沉浸在巨大的悲痛之中。在党和国家的几位主要领导人相继逝世后，华国锋同志同“四人帮”篡党夺权的阴谋活动进行了坚决斗争，并提出要解决“四人帮”的问题，得到了叶剑英、李先念等中央领导同志的赞同和支持。同年10月，他和叶剑英等同志代表中央政治局，执行党和人民的意志，采取断然措施，一举粉碎“四人帮”，挽救了党，挽救了社会主义事业，党和国家事业的发展翻开了新的一页。华国锋同志在粉碎“四人帮”这场关系党和国家命运的斗争中起了决定性作用。党和人民不会忘记他作出的重要贡献。