面对清军的箝形攻势，南明方面毫不示弱，“可望承制命定国、文秀经略楚蜀”[4]。五月，李定国与冯双礼率步骑八万，出师东征，从贵州镇远出发，下偏桥，攻沅州、靖州，破武冈、宝庆，直逼桂林，七月四日攻破桂林，清定南王孔有德不敌自焚。八月，李定国北上永州、衡州，分兵经略江西吉安等地。九月，孙可望自将“驾前军”会同白文选等，号称十万，出兵沅靖，十一月攻入辰州，斩杀清辰常总兵徐勇，从根本上扭转了自顺治六年以来南明在军事上的被动局面。
清廷没有料到南明能够组织如此强劲有力的反击，急忙调整战略部署，命定远大将军敬谨亲王尼堪“止往贵州，取湖南宝庆后入广西剿贼”[5]。尼堪遂率八旗劲旅猛扑湖广，李定国避其兵锋，退出衡州，于城外设伏击毙尼堪，“余军舆尸归，上下忧虑，不遑他事。”[6]清军在湖南遇到了前所未有的挫败。
湖南以外的地区，南明与清朝在军事上的接触也进入相持阶段。
在四川，与李定国东征同时，刘文秀率军六万北伐，“蜀人闻其至，所在响应。诸郡邑为吴三桂所克者次第失陷，战于叙州，被围数重，三桂走绵州。”[7]清平西王吴三桂自血战入关后，惟在四川遇此劲敌败北，刘文秀军在川南所向披靡，八月收复叙州、重庆、嘉定、成都等地，包围川北的保宁，三桂敛军退守，后虽以文秀轻敌，三桂险胜，但十二月孙可望部将李化入成都，“成都州县复设官”，川南、川西和夔东仍为南明所守，“大清与可望照旧地方据守”[8]。
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