境依然是曹魏军队向南进攻的障碍。黄初三年（222年）二月，夏侯尚与曹真共同进攻江陵，“城未拔，会大疫”，为了避免军队因疫病造成更大的伤亡，魏文帝“诏敕尚引诸军还”。[1]（《魏书·夏侯尚传》）疫病流行迫使曹魏军队不得不撤退。即使到曹魏末年，长江流域的气候环境可能引发的疫病仍然制约着南北统一的步伐。景元四年（263年）夏司马昭在向众将士陈述之所以舍弃寿春而讨伐蜀地时，其中就有“南土下湿，必生疾疫”的原因。[2]（《文帝纪》）
从上述诸事例可以看出，长江流域特殊的自然环境，使长期活动在中原地区的魏晋军队很难适应，因气候湿热、水土不服导致的疫病流行，使魏晋军队常常面临着不战而溃的窘境，这也可能是孙吴政权能够在江南地区长期存在的原因之一。
十六国北朝时期，少数民族政权的军队在南下过程中也同样遭受着疫病的威胁。永嘉五年（311年）正月，石勒的军队在南进过程中，因“军粮不接，死疫太半”。在这种情况下，他采纳谋士张宾的计谋，焚毁辎重，攻占江夏，取得了一系列胜利。同年十一月，石勒进攻豫州诸郡，临江而还，驻扎于葛陂，准备进攻建康，“会霖雨历三月不止”，司马睿又汇集江南地区的军队于寿春迎战，特别是“勒军中饥疫死者太半”，最后只得退居河北。[2]（《石勒载记上》）咸康元年（335年）四月，石虎亲自率领大军进攻历阳，建康震动。晋成帝让王导督领诸军迎敌。石虎又派遣石遇进攻中庐，围攻襄阳，东晋令荆州附近的军队迎击，“（石）遇攻守二旬，军中饥疫而还”。[2]（《石季龙载记上》）从上述事例来看，十六国少数民族军队在长江流域所遭受的疫病威胁，遏止了其南侵的浪潮，使江南地区的东晋王朝赢得了相对安定的发展环境。
北魏时期进攻江南地区的军事行动仍有许多重蹈前朝的覆辙。太武帝正平元年（451年）正月，宋魏双方在盱眙（今江苏盱眙）展开激战，面对魏军的进攻，宋军拼死抵抗，战斗持续了一个月，魏军死伤万人，尸体几乎与城墙平，仍无法攻占，“会魏军中多疾疫，或告以建康遣水军自海入淮，又敕彭城断其归路”。[6]（《宋纪八·太祖文皇帝下之上》）将士大批战死，流行病的威胁使太武帝被迫退兵。这种情况到北魏进入中原地区以后也没有改变。太和十九年（495年）三月，孝文帝到达邵阳前线，陆叡上表认为对于隔江的萧齐王朝“可以德招，难以力屈”。其中一个重要原因是“南土昏雾，暑气郁蒸，师人经夏，必多疾病”。[3]（《陆俟传附丽子叡传》）可以看出即使到了北魏末年，疫病流行仍然是南北统一的障碍。
三、对疫病的认识及社会救助
疫病流行严重威胁人们的生命财产，使人们开始认真思考、探索、认识疫病的危害，并采取了一些措施来救助染病的人群。
东汉末年的战乱使人口大量死亡，造成疫病大范围的蔓延。潘岳《关中诗》第15首云：“斯民如何，荼毒于秦。师旅既加，疫疠淫行，荆棘成榛。绛阳之粟，浮于渭滨。”就是对战争造成疫病流行的描写。
曹植《说疫气》云：
建安二十二年，疠气流行。家家有僵尸之痛，室室有号泣之哀。或阖门而殪，或覆族而丧。或以为疫者，鬼神所作。夫罹此者，悉被褐茹藿之子，荆室蓬户之人耳！若夫殿处鼎食之家，重貂累蓐之门，若是者鲜！此乃阴阳失位，寒暑错时，是故生疫。而愚民悬符厌之，亦可笑也。
由此段材料可知，建安二十二年的疫病流行中贫苦人家死亡者较多，而富贵之家相对少，疫情发生的原因他认为是“阴阳失位，寒暑错时”所致，较之于落后的迷信看法前进了一步。
黄初四年（223年），魏文帝派遣大军分三路进攻孙权的濡须、江陵、南渚等地，但因害怕“疠气疾病，夹江涂地，恐相染污”，所以又下诏撤军，说明当时已经认识到疫病的传染性。[1]（《魏书·文帝纪》裴注引《魏书》）
晋武帝泰始八年（272年）夏，汶山白马族侵掠其他少数民族，益州刺史皇甫晏欲讨伐之。典学从事蜀郡何旅等谏曰：“胡夷相残，固其常性，未为大患。今盛夏出军，水潦将降，必有疾疫，宜须秋、冬图之。”但皇甫晏不听，结果失败。[6]（《晋纪一·世祖武皇帝上之上》）
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